Трансдермальное лечение грыж межпозвоночных дисков поясничного отдела гелефицированным этанолом с радиоконтрастным веществом

Предварительное исследование

JacquesTheron, д-р мед. наук,* LeopoldoGuimaraens, д-р мед. наук,† AlfredoCasasco, д-р мед. наук,† TeresaSola, д-р мед. наук,‡ и HugoCuellar, д-р мед. наук,†

Дизайн исследования: Проспективное клиническое исследование.

Цель: Подтвердить безопасность и эффективность гелефицированного этанола при чрескожном лечении грыж межпозвоночных дисков поясничного отдела.

Обзор исходных данных: После отзыва с рынка препарата Химопапаин необходимость в новых веществах для лечения грыж межпозвоночных дисков стала очевидной. Были получены хорошие результаты с чистым этанолом, однако обращение с этим веществом связано с определёнными трудностями. Мы решили использовать то же вещество, смешанное с этилцеллюлозой для увеличения его вязкости, дополнительно добавив контрастное вещество.

Методы: В предварительное исследование были включены двести семьдесят шесть произвольно отобранных пациентов, направленных на лечение грыжи межпозвоночных дисков поясничного отдела; эти пациенты получили лечение гелефицированным этанолом с контрастным веществом (КГЭ, radiopaque gelified ethanol, RGE) и стероидами внутрисуставно. Было выделено три группы, группа А включала пациентов, получивших лечение только КГЭ, в группу В и С были отнесены тяжелые случаи, с узким каналом, фораминальной грыжей или гиперальгезической грыжей с сильной болью, в ходе которых проводили лечение КГЭ с дополнительным применением другой междисковой процедуры — автоматизированной чрескожной дискэктомии в группе В и радиочастотной нуклеопластики в группе С.

Результаты: В группе А из 221 пациента у 202 (91,4%) были получены очень хорошие и хорошие результаты. Из 44 пациентов группы В у 37 пациентов (84%) получены очень хорошие или хорошие результаты, и такие же результаты у 9 (82%) из 11 пациентов группы С. Аллергических осложнений ни у одного из наших пациентов не было. Контрольное магнитно-резонансное исследование, проведенное вскоре после лечения, показало небольшие изменения в межпозвоночных дисках или их отсутствие, что не согласовывалось с клиническими симптомами. Контрольное магнитно-резонансное исследование, проведенное спустя длительное время после лечения, показало существенное снижение объема грыжи.

Выводы: Данное предварительное исследование подтверждает эффективность и безвредность нового вещества, которое может заменить Химопапаин.

Ключевые слова: грыжа диска, чрескожный, гелицифированный этанол с контрастным веществом, боль в спине, Химопапаин, дискэктомия, нуклеопластика (J Spinal Disord Tech 2007;00:000-000)

Получена для публикации 14 июля 2006 года; принята 8 января 2007 года. Из *Отделения нейрорадиологии, Больничный университетский центр Кот-де-Накр, авеню де ла Кот-де-Накр, Кан, Франция; † Клиника Нуэстра Сеньора дель Росарио, Мадрид; и ‡Главный госпиталь Каталонии, Барселона, Испания.

Переиздание: Jacques Theron, д-р мед. наук, Отделение нейрорадиологии, Больничный университетский центр Кот-де-Накр, авеню де ла Кот-де-Накр, Кан, Франция 14000 (Эл.адрес:[email protected] ). Авторское право © «Липпинкотт Вильямс энд Уилкинс».

Отзыв с рынка препарата Химопапаин1,2 привел к существенной модификации способов лечения грыж межпозвоночных дисков (ГМД, intervertebral disk hernias, IDH). Исходя из опыта Riquelme и соавт.3, мы использовали для лечения чистый этанол (ЧЭ, pure ethanol, PE), получив удовлетворительные и сопоставимые результаты. Однако диффузию чистого этанола трудно контролировать, и мы столкнулись с несколькими случаями преходящей жгучей корешковой боли в ноге со стороны инъекции. Также мы воздерживаемся от применения ЧЭ при ГМД с эпидуральной инфильтрацией при дискографии или ГМД в грудном или шейном отделе. Это заставило нас заменить ЧЭ на ЧЭ с добавлением этилцеллюлозы, что делают при лечении венозных нарушений 4,5 для увеличения его вязкости и возможного обеспечения лучшего контроля диффузии; мы также добавили инертное контрастное вещество для улучшения визуализации при флюороскопии 5 (Рис. 1).

Это было предварительное исследование, в котором мы применяли гелефицированный этанол с контрастным веществом (КГЭ) в качестве терапевтического средства при нуклеолизисах у пациентов с поясничными ГМД с целью подтверждения его эффективности и безопасности.

МЕТОДЫ

Для определения эффективности КГЭ при поясничных ГМД было проведено проспективное предварительное исследование. Было получено одобрение больничного Комитета по этике. Пациентов, направлявшихся на чрескожное лечение ГМД, опрашивали на предмет согласия на участие в исследовании, в котором КГЭ применяли в качестве терапевтического средства при нуклеолизисе. Было получено информированное согласие.

Мы сохранили основу исходной терапевтической концепции лечения, используемой в течение многих лет, когда нуклеолизис лечили с применением Химопапаина6 :

1)   Сопутствующая внутрисуставная инъекция стероидов в прилегающий дугоотростчатый сустав всем пациентам.

2)   Применение второй внутридисковой процедуры у пациентов, в отношении которых установлено, что лечение Химопапаином было бы менее эффективным (например, фораминальные грыжи, узкий позвоночный канал, гиперальгезическая грыжа).

РИСУНОК 1. Лечение грыжи межпозвоночного диска поясничного отдела с применением КГЭ. А. КТ до лечения. В. Диско-КТ после лечения, измененные области демонстрируют КГЭ за междисковыми промежутками, сконцентрированный в выбухающей грыже. С. простая рентгенограмма после лечения, на которой видно КГЭ в диске и выбухающей грыже.

Такой процедурой была либо автоматизированная чрескожная дискэктомия (АЧД, automatized percutaneous diskectomy, APD)7, которую мы провели более 1 500 пациентам отдельно или в комбинации с Химопапаином, получив хорошие результаты, либо радиочастотная нуклеопластика (РЧН, radiofrequency nucleoplasty, RFN).

Пациенты были распределены на 3 группы в зависимости от применяемой процедуры (Таблица 1).

Процедуры проводили под местной анестезией, в операционных условиях под контролем цифровой флюороскопии, в положении лежа на правом боку. Дискографию в группах А и В проводили до КГЭ-нуклеопластики. В группе С мы предпочли проводить дискографию после КГЭ-нуклеопластики, поскольку присутствие контрастного вещества и КГЭ, по-видимому, снижает радиочастотный эффект, по крайней мере invitro.

Доза КГЭ составила от 0,4 до 0,8 мл. Во всех случаях в конце процедуры систематически проводили внутридисковую инъекцию от 1 до 3 мг гентамицина (для предотвращения заражения). По меньшей мере, в один дугоотросчатый сустав уровня, на котором проводили лечение, внутрисуставно вводили 20 мг триамцинолона для снижения воспаления; при билатеральной симптоматике инъекцию делали в оба дугоотросчатых сустава (по 20 мг в каждый).

Через 3 часа после инъекции всем пациентам проводили тонкослойную компьютерную томографию (КТ) отдела, лечение которого проведено. Модифицированные режимы позволили осуществить лучшую визуализацию металлического порошка, смешанного с гелем.

Пациенты продолжали получать противовоспалительные и болеутоляющие препараты до итоговой консультации в течение 15 дней. Лечение корректировали в зависимости от остаточных симптомов. Все пациенты снова явились на консультации через 6 недель после лечения и затем уже, возможно, в более поздние сроки, в зависимости от симптомов.

Группа А	Только внутридисковая инъекция КГЭ + внутрисуставная инъекция стероидов (ВИС)
Группа В	Внутридисковая инъекция КГЭ + автоматизированная чрескожная дискэктомия (АЧД) + ВИС
Группа С	Внутридисковая инъекция КГЭ + радиочастотная нуклеопластика + ВИС

РЕЗУЛЬТАТЫ

Всего в исследование было включено 276 произвольно отобранных пациентов для получения лечения грыжи межпозвоночных дисков поясничного отдела. Лечение получили сто шестьдесят пациентов мужского пола (58%) и 116 — женского (42%), в возрасте от 19 до 83 лет (средний возраст — 45,9). Обзор симптомов пациентов приведен в Таблице 2. У всех пациентов клинические симптомы сохранялись на протяжении 3 месяцев (за исключением 8 пациентов с острыми симптомами гиперальгезической грыжи, сопровождающейся сильной болью), все получали традиционное лечение (противовоспалительные препараты, местное введение стероидов…), не приведшее к каким-либо улучшениям.

В группу А был включен двести двадцать один пациент (Рис. 1-4). У 148 пациентов проводилось лечение только на одном уровне (L2/L3, 7 случаев; L3/L4, 19 случаев; L4/L5, 56 случаев; L5/S1, 66 случаев), и у 73 пациентов — на 2 и более уровнях (L4/L5 и L5/S1 60 случаев, 82%).

В группу В было включено сорок четыре пациента, 11 — в группу С. В этих двух группах у 41 пациента был сужен канал, 6 были с фораминальной грыжей и 8 — с гиперальгезической грыжей, сопровождающейся сильной болью. Во всех случаях лечение проводили только на одном уровне (L4/L5, 47 случаев, 85%) (Рис. 5). Решение о включении пациента в группу В или С принимали в зависимости от достаточности межпозвонкового пространства для безопасного введения набора для автоматизированной чрескожной дискэктомии.

Результаты классифицированы по следующим показателям: снижение боли, степень инвалидизации, способность к возвращению к обычной деятельности (Таблица 3).

Прострел + радикулит	195 (70%)
Только прострел	54 (20%)
Только радикулит	19 (7%)
Гиперальгезическая грыжа	8 (3%)
Всего 276 пациентов

РИСУНОК 2. Грыжа диска поясничного отдела, приведшая к поясничной корешковой невралгии, требующей лечения. Пациенту проведена внутридисковая инъекция КГЭ. А. КТ до лечения. В. КТ после лечения, отображающая КГЭ за междисковым промежутком и проникающий в грыжу. С, комплементарная 2-уровневая внутрисуставная инъекция стероидов (см. Текст), предварительная инъекция контрастного вещества в суставы 4/5, 5/1. D, МРТ до лечения. Е. МРТ спустя 1 год после лечения, отображающая существенное снижение объема грыжи.

В группе А (поясничный отдел) были получены очень хорошие результаты (ОХ) в 46 случаях, хорошие (Х) — в 156 случаях (ОХ + Х 202 случая, 91,4%), удовлетворительные (У) — в 16 случаях и плохие (П) — в 3 случаях (У + П 19 случаев, 8,6%).

В группе В мы получили очень хорошие результаты в 8 случаях, хорошие — в 29 случаях (ОХ + Х 37 случаев, 84%), удовлетворительный исход был в 6 случаях и плохой — в 1 случае (У + П 7 случаев, 16%). В группе С результаты были очень хорошими в 2 случаях, хорошими — в 7 случаях (ОХ + Х 9 случаев, 82%), удовлетворительными — в 2 случаях, случаев с плохими результатами у нас не было (У + П 2 случая, 18%).

Только 2 случая грыжи в поясничном отделе с плохим исходом потребовали хирургического вмешательства, 1 — в группе А и 1 — в группе В.

Улучшение у пациентов наблюдалось в период с 1 по 3 неделю после процедуры, за исключением 8 пациентов с острой гиперальгезической грыжей, улучшение симптомов у которых произошло в течение дня после процедуры или на следующий день.

Аллергических реакций в ходе или после внутридисковой инъекции КГЭ не было. Ни у одного из пациентов не было заражения. В начале инъекции пациентами часто отмечался небольшой дискомфорт в области диска, в который вводили препарат, что объясняется скоростью инъекции, поскольку данный дискомфорт возникает только при быстром введении. Дискомфорт исчезал в процессе введения инъекции. Ни у одного из пациентов не возникло острой поясничной боли в процессе или после процедуры.

РИСУНОК 3. Грыжа межпозвоночного диска поясничного отдела. До лечения симптомов у пациента не было; однако на МРТ видна грыжа с уменьшенным объемом. А. МРТ до лечения. В. МРТ через 3 месяца после лечения.

За более чем 4-летний период последующего наблюдения первых пациентов каких-либо патологических явлений, связанных с КГЭ-лечением, выявлено не было.

ОБСУЖДЕНИЕ

Мы и некоторые другие специалисты приходим к выводу, что при лечении межпозвоночных грыж следует отдавать предпочтение терапевтическим решениям, сохраняющим целостность позвоночника. Лечение нуклеолизиза Химопопаином подтвердило его эффективность, но всегда было связано с риском развития аллергических реакций (относительно редких, но, тем не менее, бесспорных), вызванных этим препаратом. 1,2

После отзыва с рынка Химопапаина был начат поиск замещающих процедур. Использовали декомпрессионные внутридисковые процедуры, например, вапоризацию диска при нуклеопластике с радиочастотным или механическим снижением давления диска вручную или с применением АЧД.7,8

Нуклеолизис с применением ЧЭ был предложен Riquelme и соавт.3, которые продемонстрировали хорошие результаты лечения межпозвоночных грыж поясничного отдела.

Наш опыт использования ЧЭ подтвердил, что данное вещество обладает неоспоримым терапевтическим действием, но применение сопряжено с определёнными неудобствами (например, при применении в шейном или грудном отделах, а также при грыжах с эпидуральной инфильтрацией на дискографии, которые кажутся нам довольно рискованными, равно как и Riquelmeи соавт.3, в опубликованных работах которых не было пациентов такого типа из-за практически неконтролируемой диффузии продукта). Кроме того, у некоторых из наших пациентов наблюдалась острая радикулитная боль в нижней конечности со стороны прокола диска в момент введения ЧЭ, которая благополучно регрессировала через несколько дней или недель, и, вероятно, была связана с забросом препарата в нервный корешок.

РИСУНОК 4. Грыжа межпозвоночного диска поясничного отдела. Пациенту была проведена внутридисковая инъекция КГЭ. МРТ вскоре после процедуры и спустя длительное время. А. МРТ до лечения. В. МРТ через три месяца после лечения, небольшое снижение объема грыжи, симптомы у пациента отсутствуют. С. МРТ спустя 4 года после процедуры, грыжи больше не видно, устойчивый хороший клинический результат.

ТАБЛИЦА 3 Классификация результатов
Отсутствие боли, ограничений, возвращение к работе	ОХ
Периодическая боль, небольшие ограничения, возвращение к работе	Х
Снижение боли, сохранение необходимости в лечении, некоторые ограничения, возвращение к работе или нет	У
Отсутствие улучшения или усиление боли, ограничение подвижности, невозможность возвращения к работе	П

Ввиду очевидной терапевтической эффективности, мы сочли полезным улучшить ЧЭ посредством двух модификаций:

1. Для лучшего контроля препарата мы использовали смесь ЧЭ и этилцеллюлозы. У нас имелся опыт применения этой смеси в лечении венозных ангиом.4,5,9 Добавление этилцеллюлозы позволяет получить более вязкий продукт, который можно вводить с помощью иглы. При контакте с диском он быстро превращается в вещество, по консистенции близкое к кусочку ткани, смоченной спиртом. Эта модификация позволяет получить своего рода внутридисковый протез, в результате чего препарат остается в диске, не вытекая в эпидуральное пространство или нервный корешок. Это также обеспечивает более концентрированное действие ЧЭ, остающегося на месте при минимальном количестве вводимого вещества.
2. Для четкой регистрации проведенной инъекции мы добавили в препарат инертный металлический порошок (вольфрам или тантал). При введении радиоконтрастного порошка в диск можно проводить флюороскопию высокой четкости, но наиболее интересным является диско-КТ, проводимая после лечения: очень четко регистрируется топография геля. По всей видимости, гель заполняет зоны хрупкости и, в частности, внутридисковые трещины (Рис. 1, 2, 5, 6).

РИСУНОК 5. «Тройное лечение» фораминальной грыжи (КГЭ, АЧД, внутрисуставные стероидные инъекции) дает очень хороший результат. А. КТ до лечения. В. Внутридисковое лечение (КГЭ+АЧД). С. Внутрисуставное введение стероидов. D. КТ после лечения. КГЭ сконцентрирован в грыже.

РИСУНОК 6. 53-летняя женщина с инвалидизирующим прострелом, приведшим к уходу с работы. После лечения на уровнях, выявленных на дискографии, и получения хорошего клинического результата пациент вернулся к работе. А. МРТ поясничного отдела. В сагиттальной последовательности показано несколько минимальных выпячиваний диска. В. L2/L3 КТ, минимальное правое фораминальное выпячивание. С. L3/L4 КТ, левое фораминальное выпячивание. D, Дискография трех последних поясничных дисков. 3 диска дегенерированы. Эпидуральная инфильтрация видна на уровне L3/L4. Боль выявляется только при контрастной инъекции на уровнях L2/L3 и L3/L4. Проведена инъекция КГЭ в L2/L3 и L3/L4. Е. Диско-КТ после лечения, уровень L2/L3. КГЭ выявляется во внутридисковых трещинах, направленных в сторону правого выпячивания диска и внутри него F. Диско-КТ после лечения, уровень L3/L4. КГЭ выявляется во внутридисковых трещинах, направленных в сторону левого выпячивания диска и внутри него.

В выбухающих грыжах обычно (но не постоянно) наблюдалось проникновение и концентрирование геля в выбухающем фрагменте. Наиболее интересной диско-КТ после лечения была у тех пациентов, у которых присутствовали атипичные симптомы и для которых обычные исследования не давали полного анатомического объяснения проблемы (Рис. 6). Выявив различные трещины в диске, данный препарат позволил получить другое видение патологии диска и, видимо, при данном типе патологии, учитывая хорошую переносимость, его можно вводить на нескольких уровнях в течение одной процедуры.

При использовании КГЭ не обнаруживается ни немедленных аллергических осложнений, ни других типов патологических реакций. Продукт легко вводить через обычную иглу для дискографии поясничного отдела.

Лечение проводили амбулаторно, под местной анестезией или легким наркозом. Радикулитной острой боли, возникавшей у пациентов при лечении ЧЭ, не было. Только некоторые пациенты отмечали в начале проведения инъекции КГЭ незначительный дискомфорт на уровне диска, в который делали инъекцию (если скорость была слишком велика). Возможно, это связано с раздражением нервных окончаний диска в начале терапевтического действия; ощущение уменьшалось в ходе введения препарата и исчезало по окончании процедуры.

Ввиду обычно хороших клинических результатов, МРТ и КТ после процедуры выполняли только в нескольких случаях данной серии для документальной регистрации анатомических изменений диска. Однако такие случаи были очень показательными. МРТ, выполненная через 1 год после лечения, выявила значительное снижение объема грыжи (Рис. 2С, 4D), но МРТ, выполненная через несколько недель после лечения, выявила явное расхождение между клиническими симптомами и радиологической картиной: исчезновение клинических симптомов могло происходить при отсутствии изменении ГМД или лишь небольших ее изменениях (Рис. 3И, 4И). Это подтверждает, что наиболее важным типом внутридисковой терапевтической реакции является не незамедлительное снижение объема грыжи, а снижение внтуридискового давления: исчезновение симптомов предшествует уменьшению грыжи, которое происходит спустя лишь месяцы или годы.

Мы решили не изменять протокол, который использовался с Химопапаином,6 параллельно проводя систематические инъекции кортикостероидов в прилегающие суставы. Внутридисковое сверхвысокое давление, лечение которого проводили путем нуклеолизиса (или другой внутридисковой процедуры), сопровождается постоянными воспалительными процессами в прилегающих тканях (и что более важно — в дугоотросчатых суставах) опосредовано механическими, а также химическими факторами. Мы знаем, что такие внутрисуставные инъекции улучшают переносимость внутридискового лечения, а также, возможно, и конечный результат, за счёт более полного излечения очага патологического процесса.

В случае нарушений, в отношении которых известно, что с Химопапаином были бы получены менее хорошие результаты, или при необходимости быстрого снижения боли (например, фораминальные грыжи, суженный позвоночный канал, гиперальгезические грыжи) (Рис. 5), для ускорения терапевтического эффекта мы использовали дополнительную внутридисковую процедуру (АЧД или РЧН).

Мы назвали такое совмещение 2 внутридисковых процедур и внутрисуставной инъекции кортикостероидов «тройным лечением». Полученные результаты показывают, что в таких трудных случаях КГЭ позволяет получить столь же удовлетворительные результаты, как и при тройном лечении с использованием Химопапаина.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Мы считаем, что данное предварительное исследование показало, что эффективность нового вещества при лечении межпозвоночных грыж сопоставима (исходя из нашего опыта) с эффективностью Химопапаина. Кроме того, его использование доказало отсутствие любых аллергических реакций и отсутствие любого другого типа реакций при наблюдении непосредственно после процедуры, а также длительно, в течение более 4 лет, для первых случаев. И хотя для подтверждения эффективности КГЭ при применении отдельно или в совокупности с другими процедурами (такими как внутрисуставные инъекции стероидов, АЧД или РЧН), а также для безопасности его применения в других отделах (например, шейном или грудном) необходимо больше доказательств, мы считаем, что данное исследование подтверждает применимость КГЭ в качестве нового вида чрескожного лечения МПГ поясничного отдела.

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Smith L. Chemonucleolysis. Personal history, trials, and tribulations. Clin Orthop Relat Res. 1993; 17-124.
2. Smith L. Enzyme dissolution of the nucleus pulposus in humans. JAMA. 1964;187:137-140.
3. Riquelme C, et al. Chemonucleolysis of lumbar disc herniation with ethanol. J Neuroradiol. 2001;28:219-229.
4. Sunnier K, et al. A new sclerosing agent in the treatment of venous malformations. Study on 23 cases. Interven Neuroradiol. 2004;10:113-127.
5. Tiret J, et al. Formulation of a sclerosing ethylcellulose alcoholic gel in the treatment of venous malformations. J Pharm Clin. 2001;20:12-16.
6. Theron J. Percutaneous treatment of cervical and lumbar disc herniations, in Interventional neuroradiology: strategies and practical techniques. In: Connors JJ, Wojak JC, eds. Philadelphia: WB Saunders; 1999:424-430.
7. Onik G, et al. Automated percutaneous diskectomy: initial patient experience. Work in progress. Radiology. 1987;162(1 Pt 1):129-132.
8. Eggers P, Thapliyal H, Matthews L. Coblatiom a newly described method for soft tissue surgery. Res Outcomes Arthrose Surg. 1997;2:1-4.
9. Dompmartin A, et al. The use of an alcohol gel of ethyl cellulose in the treatment of venous malformations. Rev Stomatol Chir Maxillofac. 2000;101:30-32.